Ингибиторы карбоангидразы

В почечной клетке имеется еще не рассмотренный нами путь переноса натрия, связанный с карбоангидразой. Она ускоряет образование угольной кислоты, а, следовательно, ионов водорода, которые заменяют натрий в фильтруемых соединениях: бикарбонате, двунатриевом фосфате, хлориде натрия, после чего натрий соединяется в клетке с анионом угольной кислоты и реабсорбируется в виде бикарбоната. Таким образом, сохраняются щелочные резервы крови. Этот процесс происходит как в дистальном, так и в проксимальном отделах нефрона.

Когда в медицинскую практику вошли сульфаниламидные препараты, выяснилось, что они могут влиять на кислотно-щелочное равновесие и усиливать потери бикарбоната с мочой, поскольку тормозят карбоангидразу. Это навело на мысль о возможности применять подобные соединения в качестве диуретиков. Вскоре было показано, что если сульфонамидная группа содержится в гетероциклическом соединении, способность угнетать карбоангидразу возрастает в десятки и даже сотни раз. Было синтезировано большое число таких веществ, в том числе диакарб, который подвергся подробному фармакологическому изучению.

Основным механизмом натрийуретического действия диакарба. является уменьшение образования угольной кислоты вследствие угнетения активности карбоангидразы, следовательно, и уменьшение образования' водородных ионов в клетке. Это снижает секрецию водорода в обмен на натрий, что уменьшает его транспорт в кровь и приводит к ощелачиванию мочи и снижению щелочного резерва в крови. Характерным для диакарба является усиление калийуреза, что может иметь клиническое значение при длительном применении.

В последнее время появилось мнение о возможном влиянии диакарба на другой механизм транспорта натрий в проксимальном отделе, не связанный с реабсорбцией бикарбоната. Так, показано, что диакарб усиливает экскрецию цАМФ с мочой, и это действие не связано с повышением диуреза или ощелачиванием мочи; в опытах in vitro диуретик усиливал образование цАМФ и активность аденилатциклазы, что свойственно также паратгормону. Вероятно, этим объясняется то, что диакарб вызывает выраженную фосфатурию, т. е. действие, сходное с эффектом паратгормона. Более того, выяснилось, что паратиреоидин, а также цАМФ могут in vitro ингибировать карбоангидразу. В связи с этим способность диакарба угнетать карбоангидразу, возможно, также зависит от стимуляции аденилатциклазы.

Кроме того, диакарб снижает образование аммиака в почке крыс, что зависит от угнетения глутаминазы и главным образом глутамилтрансферазы в цитоплазме, поскольку за счет сульфон-амидной группы он может вступать в конкуренцию с глутамином за связь с ферментом.

То, что было ранее сказано о рецепторах для диакарба, косвенно подтверждает локализацию его действия не только в дистальном отделе нефрона, но и в проксимальных. С помощью микродиссекции было показано, что диакарб действует главным образом в прямой части проксимального отдела, где реабсорбция протекает гораздо слабее, чем в извитой части.

Мое меню